Стовбурові клітини у лікуванні гідроцефалії: аналіз досліджень (2010-2025)

Гідроцефалія — стан, за якого в шлуночках головного мозку надмірно накопичується спинномозкова рідина (СМР), що спричиняє розширення шлуночків (вентрикуломегалію) та підвищення внутрішньочерепного тиску. У дітей вона може бути вродженою або набутою (наприклад, постгеморагічна гідроцефалія після внутрішньошлуночкового крововиливу у недоношених немовлят). Лікування потребує комплексного підходу та спостереження фахівців різних напрямків, зокрема неврологів, які відповідають за діагностику й ведення пацієнтів із захворюваннями центральної нервової системи.

Стандартне лікування хірургічне: встановлення шунта для відведення ліквору або ендоскопічна вентрикулостомія. Проте хірургія не усуває першопричину й не завжди запобігає неврологічним наслідкам, тому останні 10–15 років досліджують альтернативні підходи, зокрема терапію стовбуровими клітинами (СК), які можуть сприяти регенерації тканини мозку та нормалізації циркуляції ліквору.

Які стовбурові клітини досліджують

СК — недиференційовані клітини, здатні до самооновлення і перетворення на різні типи зрілих клітин. При гідроцефалії досліджують:

• нейральні СК (прогениторні клітини нервової системи);
• мезенхімальні СК (МСК) — наприклад, із кісткового мозку чи пуповинної крові;
• індуковані плюрипотентні СК (iPSC) — перепрограмовані клітини, що можуть давати початок як нервовим, так і іншим клітинам.

Нижче — огляд передклінічних і клінічних досліджень (2010–2025), які показали позитивні результати або пояснили механізми дії СК при гідроцефалії: нейрорегенерацію, зниження запалення, відновлення вентрикулярної вистілки (епендими) та нормалізацію динаміки СМР.

Передклінічні дослідження

Дослідження на тваринних моделях гідроцефалії надали перші докази ефективності СК-терапії та розкрили можливі механізми.

• Мезенхімальні СК (МСК). У 2013 році показано, що внутрішньошлуночкове введення МСК з пуповинної крові може запобігти розвитку постгеморагічної гідроцефалії після тяжкого внутрішньошлуночкового крововиливу: в експериментах на новонароджених тваринах трансплантація зменшувала прогресування вентрикуломегалії та ураження мозку. У моделі вродженої оклюзійної гідроцефалії (миші hyh) введення МСК кісткового мозку мало нейропротекторний ефект: в перивентрикулярній корі зменшилася кількість апоптичних нейронів і рівень нейротоксичного глутамату. Ефект пояснюють паракринними механізмами (нейротрофічні фактори GDNF, BDNF, VEGF): зменшенням запалення й оксидативного стресу, стимуляцією ангіогенезу та виживання нейронів. Нових нейронів із пересаджених МСК не утворювалося — ефект зумовлений трофічною підтримкою, а не заміщенням нейронів.
• Нейральні СК. Здатні диференціюватися в нейрони та гліальні клітини. В експериментах на гідроцефальних щурах СК, трансплантовані в шлуночки новонароджених тварин, мігрували до зон пошкодження вистілки шлуночків й інтегрувалися в нервову тканину; є дані, що вони частково заміщують зруйновану епендиму. Це важливо, бо руйнування вентрикулярної зони та загибель клітин епендими відіграють роль у патогенезі вродженої й постгеморагічної гідроцефалії. У 2024 році іспанські дослідники показали принципову можливість епендимального ремонту: у моделі постгеморагічної гідроцефалії недоношених (миші після колагеназного крововиливу) трансплантація клітин-попередників епендими та нейральних СК привела до появи нових багатовійкових епендимальних клітин. Запалення (підвищений TNF-α) і кров негативно впливали на диференціацію епендими, але попередня обробка МСК підвищила виживаність і дозрівання трансплантованих клітин та зменшила набряк і запалення; комбінований підхід зменшив тяжкість гідроцефалії у мишей.
• Індуковані плюрипотентні СК (iPSC). У моделях гідроцефалії їх застосовують рідко, проте вони є джерелом спеціалізованих клітин, зокрема нейральних СК. Перевага — можливість аутологічної трансплантації (клітини з власних тканин пацієнта), що усуває ризик імунного відторгнення; водночас є застереження щодо пухлинного ризику та контролю диференціювання in vivo. У передклінічних умовах iPSC використовують для моделювання гідроцефалії та тестування терапій, зокрема з ембріональних СК людини отримували клітини хоріоїдного сплетення й пересаджували їх гідроцефальним тваринам, щоб вивчити вплив на продукцію СМР. До клінічних випробувань при гідроцефалії ця технологія ще не дійшла.

Клінічні дослідження та випробування

Низку підходів із застосуванням СК уже перенесено до клінічної стадії — головно для немовлят із тяжкою постгеморагічною та вродженою гідроцефалією.

• Трансплантація МСК при постгеморагічній гідроцефалії недоношених. У Південній Кореї проведено клінічне випробування фази I (2018): дев'яти передчасно народженим немовлятам із тяжким внутрішньошлуночковим крововиливом 3–4 ступеня алогенні МСК пуповинної крові ввели через велике тім'ячко у шлуночки мозку на 11-й день життя. Доза варіювала (5×10^6 або 1×10^7 клітин/кг). Лікування добре переносилось: серйозних побічних ефектів чи смертей не було, до 2-річного віку не відзначено неврологічних ускладнень, пов'язаних із введенням МСК (довгострокове спостереження триває). Контрольної групи для оцінки ефективності не було, але є непрямі ознаки можливої користі: у деяких дітей вдалося відстрочити або уникнути встановлення шунта, а у немовлят, яким шунтування все ж знадобилося, рівень прозапального інтерлейкіну-6 у лікворі до терапії був вищим. Це дозволяє припустити, що протизапальна дія МСК може зменшувати тяжкість гідроцефалії. Планується рандомізоване випробування фази II (NCT02890953).
• Аутологічна пуповинна кров при вродженій гідроцефалії. У пілотному дослідженні в США (Університет Дюка, опубліковано 2015) 76 немовлятам із вродженою гідроцефалією внутрішньовенно ввели їхні власні кріоконсервовані зразки пуповинної крові (більшість отримали 2–3 інфузії). Негайних ускладнень під час або після переливання не зафіксовано, тобто повторні інфузії власних СК технічно здійсненні й не викликають гострої токсичності. Водночас усі діти мали затримку розвитку, очевидного поліпшення неврологічного прогнозу не відзначено. Це був передусім етап випробування безпеки; для оцінки ефективності потрібні контрольовані дослідження.
• Інші підходи. Досліджують інтраназальне введення материнського грудного молока недоношеним дітям із крововиливами як джерела трофічних факторів і стовбурових клітин молочної залози. Випробування фази I показало безпечність і технічну можливість методики (NCT04225286), але ефективність для профілактики гідроцефалії поки не доведена.

Більшість клінічних досліджень у цій сфері перебувають на ранніх фазах (I–II) і спрямовані на оцінку безпеки та оптимального способу введення СК у немовлят.

Механізми терапевтичної дії стовбурових клітин при гідроцефалії

Дослідження останніх років дозволили зрозуміти, як стовбурові та прогениторні клітини можуть поліпшувати стан мозку при гідроцефалії. Ключові механізми:

• Нейрорегенерація та нейропластичність. Трансплантовані нейральні СК здатні диференціюватися в нейрони та глію й інтегруватися в нейронні мережі. У моделях це сприяло заміщенню загиблих клітин і відновленню пошкоджених зв'язків: модифіковані нейральні СК з оверекспресією Sox2 у мишей із постгеморагічною гідроцефалією стимулювали утворення нових нейронів і покращували неврологічні функції (рухові тести). Повноцінної регенерації мозку досягти поки не вдається, але навіть часткова заміна втрачених нейронів може зменшити неврологічний дефіцит.
• Протизапальний ефект та нейропротекція. СК діють як імуномодулятори: МСК, введені після крововиливу, секретують протизапальні цитокіни (IL-10, TGF-β) і ростові фактори та знижують рівень прозапальних медіаторів (IL-6, TNF-α). Для NSC^Sox2 показано також поляризацію мікроглії в протизапальний фенотип M2. У тварин із трансплантованими МСК спостерігали менше апоптичних нейронів і нижчий рівень окисного стресу в корі, тобто СК захищають мозок від вторинних ушкоджень (ішемія, глутаматна ексайтотоксичність, вільні радикали).
• Відновлення епендими та бар'єрної функції. Епендима, що вистилає шлуночки, бере участь у циркуляції та резорбції ліквору. При вродженій і постгеморагічній гідроцефалії вона часто руйнується, що погіршує відтік СМР. Трансплантація нейральних прекурсорів і епендимальних клітин у моделях показала можливість відновлення дефектів епендими: на оголених ділянках з'являються нові війчасті клітини. Це зменшує набряк мозку та покращує циркуляцію ліквору. Для успішного ремонту може знадобитися підтримка інших клітин: додавання МСК поліпшило приживлення епендимальних трансплантатів.
• Нормалізація балансу ліквору. У дослідженні з NSC^Sox2 відзначено зниження надмірної секреції ліквору хоріоїдним сплетенням, а покращення функції епендими сприяє відтоку ліквору. Побічно на користь цього вказує зменшення розмірів шлуночків у тварин після лікування.

Висновки

За останні 10–15 років дослідження показали, що стовбурові клітини відкривають нові можливості в лікуванні гідроцефалії. У передклінічних моделях МСК та нейральні СК зменшували розширення шлуночків, захищали мозок від ушкоджень і частково відновлювали його структури (епендиму, нейрональні зв'язки). Основні терапевтичні ефекти — нейрорегенерація, імуномодуляція запального процесу, трофічна підтримка нейронів, стимуляція відновлення судинної сітки та нормалізація ліквородинаміки. Перші клінічні застосування у немовлят (внутрішньошлуночкові МСК, внутрішньовенні інфузії пуповинної крові) показали добрий профіль безпеки. Ефективність мають визначити рандомізовані дослідження: чи вдасться знизити потребу в шунтах, запобігти тяжким неврологічним наслідкам і прискорити реабілітацію.

Консультацію щодо методів лікування гідроцефалії можна отримати в Центрі сучасної медицини у Києві та Білій Церкві.

Автор Кіян О.С.

Список використаних джерел

1. Ahn SY et al. (2013)
*Mesenchymal stem cells prevent hydrocephalus after severe intraventricular hemorrhage in newborn rats*
*Stroke*, 44(2): 497–504
[https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.112.670562]

2. Chang YS et al. (2016)
*Mesenchymal Stem Cells for Intraventricular Hemorrhage in Preterm Infants: Phase I Dose-Escalation Clinical Trial*
*Stem Cells Translational Medicine*, 5(7):847–856
[https://doi.org/10.5966/sctm.2015-0223]

3. Sun JM et al. (2015)
*Autologous Cord Blood Infusions for Neonatal Brain Injury: A Feasibility Study*
Pediatric Research, 78(6):712–716
[https://doi.org/10.1038/pr.2015.157]

4. Rodríguez-Pérez LM et al. (2024)
*Design of a stem cell-based therapy for ependymal repair in posthemorrhagic hydrocephalus*
*Stroke*, 55(4):1062–1074
[https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.123.043019]

5. Gao B et al. (2023)
Sox2-overexpressing neural stem cells alleviate ventricular enlargement in posthemorrhagic hydrocephalus
Neural Regeneration Research, 18(2): 769–779
[https://doi.org/10.4103/1673-5374.348360]

6. Guerra M. et al. (2014)
Neural stem cells: hope for patients with fetal-onset hydrocephalus?
Fluids and Barriers of the CNS, 11:19
[https://doi.org/10.1186/2045-8118-11-19]

Клінічні випробування (ClinicalTrials.gov, інші бази)

7. Clinical trial: Mesenchymal Stem Cells for IVH in Preterm Infants (Pneumostem®)
*Phase I (completed), Phase II (ongoing)*
[https://clinicaltrials.gov/study/NCT02274428]

8. Clinical trial: Intranasal Human Milk for Preterm Neonates with Intraventricular Hemorrhage
*Phase I (safety trial)*
[https://clinicaltrials.gov/study/NCT04225286]