Генетична епілепсія: сучасні підходи до лікування та огляд досліджень клітинної терапії

Генетичні дефекти в генах SCN1A, GABRG2, CACNA1H призводять до дисфункції іонних каналів або рецепторів і порушують баланс збудження та гальмування нейронів. У тяжких моногенних синдромах (наприклад, синдромі Драве при мутації SCN1A) напади часто погано піддаються медикаментозній терапії.

Це стимулює пошук методів, які мають змінювати перебіг хвороби або відновлювати нейрональні мережі, а не лише пригнічувати симптоми, — зокрема застосування стовбурових клітин. Нижче — огляд клінічних досліджень за останні ~15 років щодо стовбурових клітин при фармакорезистентній епілепсії: безпека, ефективність, побічні дії та можливі механізми.

Мезенхімальні стовбурові клітини (МСК) при рефрактерній епілепсії

Найбільш вивчений підхід — аутологічні МСК з кісткового мозку, жирової тканини або слизової носа. Їх вводять внутрішньовенно та/або інтратекально, щоб досягти імуномодулюючого та нейротрофічного впливу на ЦНС. Ключові дослідження за участю людей:

• Фаза I (Білорусь, 2015) — 10 пацієнтів із фармакорезистентною епілепсією отримали власні МСК (внутрішньовенна інфузія та одноразове інтратекальне введення) додатково до протиепілептичних препаратів; контрольна група (12 осіб) отримувала лише препарати. Через рік ін’єкції були добре перенесені, без серйозних побічних реакцій. У 3 пацієнтів настала ремісія нападів (понад рік без судом), ще у 5 — значне зниження їх частоти; у контролі «респондентами» стали лише 2 з 12 (р=0,0135).
• Фаза I/II (Білорусь, 2021; NCT02497443) — 67 дорослих із фармакорезистентною епілепсією: лише препарати (контроль) або препарати + одна чи дві серії МСК (внутрішньовенне введення, а за тиждень — інтратекальне; повторний курс через 6 місяців). Серйозних побічних ефектів не було. Через 6 місяців 61,7% пацієнтів у групі МСК досягли зниження частоти нападів на ≥50% (p<0,01), через 12 місяців — 76,5%. Також зменшилися прояви тривоги й депресії та покращилися когнітивні показники. Другий курс дав додаткове зниження частоти нападів і епілептиформної активності на ЕЕГ (p<0,05).
• Пілотне дослідження у дітей (Польща, 2018) — 4 дитини до 6 років із тяжкою резистентною епілепсією. Мононуклеарні клітини кісткового мозку вводили внутрішньовенно, МСК (CD271+) — інтратекально; до 4 внутрішньовенних і до 16 інтратекальних введень протягом 2 років. 20 процедур пройшли без ускладнень (лише поодинока короткочасна лихоманка після пункції). Частота нападів зменшилася з ~14–60 до 1–7 на тиждень, епілептичні статуси припинилися, на ЕЕГ знизилася епілептиформна активність, покращилися мовлення, увага й поведінка.
• Ольфакторні МСК (Китай, 2023) — випадок тяжкої хронічної епілепсії: інтратекальне введення МСК зі слизової носа, спостереження 8 років. Побічних ефектів не зареєстровано; зменшилися частота, тривалість і тяжкість нападів, покращилися когнітивні функції й пам’ять, на МРТ — уповільнення або часткове зменшення атрофічних змін мозку. В експерименті на мишах покращилися когнітивні, рухові та сенсорні функції, зросла кількість регуляторних Т-лімфоцитів, знизився рівень прозапальних цитокінів (ChiCTR2200055357).
• Клітини жирової тканини при аутоімунній епілепсії (Польща, 2020; NCT03676569) — 6 дітей із тяжкою рефрактерною епілепсією (расмуссенівський енцефаліт, нейрон-специфічні аутоантитіла, синдром FIRES). Тричі, кожні 3 місяці, інтратекально вводили аутологічні клітини жирової тканини. Процедура добре переносилась; можливими були короткочасна субфебрильна температура, біль у місці забору жиру та незначне почастішання нападів у першу добу. У всіх відзначено функціональне покращення (навчання, соціальні навички, моторика). Один пацієнт став вільним від нападів, в інших частота нападів знизилась або не змінилась, тобто протисудомний ефект варіював від повної ремісії до відсутності динаміки.

Загалом клінічні випробування з МСК демонструють сприятливий профіль безпеки та тенденцію до зниження частоти нападів у частини пацієнтів з рефрактерною епілепсією. Ефект не універсальний. Дослідження здебільшого відкриті й з невеликою вибіркою, тому результати мають попередній характер.

Терапія нейрональними стовбуровими клітинами (інтернейрони)

Альтернативний підхід — замісна нейрональна терапія: введення клітин-попередників нейронів, які можуть інтегруватися в нейронні мережі та підвищити гальмівну активність мозку. При епілепсії часто втрачаються або дисфункціонують інтернейрони (гальмівні нейрони), що порушує баланс між збудженням і гальмуванням. Здорові гальмівні нейрони або їхні попередники можуть продукувати ГАМК і відновити цей баланс.

Раніше експериментально імплантували ГАМКергічні прекурсори з плодів свиней (ксенотрансплантація): у трьох пацієнтів було помірне зниження частоти нападів, але такі трансплантати потребують імуносупресії й несуть додаткові ризики. Тому увага переключилася на людські стовбурові клітини — індуковані плюрипотентні та ембріональні, з яких отримують попередники інтернейронів медіального гангліонарного горбика (MGE). Після трансплантації вони дозрівають до функціональних ГАМКергічних нейронів і знижують збудливість мереж (в дослідах на тваринах).

Дослідження NRTX-1001 (США, з 2022 року)

• Дизайн: багатоцентрове дослідження фази I/II (NCT05135091) внутрішньомозкової трансплантації клітин NRTX-1001 дорослим із фармакорезистентною медіально-скроневою епілепсією. Препарат — попередники ГАМК-інтернейронів з людських ембріональних стовбурових клітин; за заявою виробника (Neurona Therapeutics), вони не можуть повернутися до стовбурового стану, що мінімізує ризик пухлинного росту.
• Введення: одноразова стереотаксична ін’єкція в уражений гіпокамп під контролем МРТ. Перший етап — відкритий, дві когорти по 5 осіб для оцінки двох доз; другий — рандомізація 20 пацієнтів в активну групу і 10 у групу імітаційної операції.
• Кінцеві точки: первинна — безпека протягом 1 року; вторинні — зміна частоти нападів, частка респондентів, нейропсихологічні показники, ЕЕГ, нейровізуалізація, можливість зниження дози препаратів.
• Проміжні результати (2023): у перших двох пацієнтів серйозних небажаних явищ не було. Перший пацієнт (9 років епілепсії, ~32 напади на місяць) за рік досяг зменшення нападів понад 95%; з 7-го місяця напади не фіксувалися, комплексні парціальні напади зникли з 2-го місяця. Другий (~14 нападів на місяць) через 5 місяців мав зниження понад 90%. Обидва відзначають покращення пам’яті й когнітивних функцій. Набір пацієнтів триває.

Дані обмежені кількома пацієнтами. На відміну від резекцій чи абляцій, трансплантація інтернейронів спрямована на відновлення функції мереж без руйнування ділянок мозку; наскільки стабільним і відтворюваним є такий ефект, покажуть подальші результати та рандомізована фаза.

Безпека та побічні ефекти

Потенційні ризики стовбурово-клітинної терапії — імунні реакції, інфекції, неправильна міграція клітин, неконтрольований ріст (пухлини). Опубліковані дослідження на людях не виявили значних проблем із безпекою:

• Аутологічні МСК (кістковомозкові, жирові, ольфакторні): серйозних небажаних явищ не зафіксовано — ні статусу епілептикус, ні менінгіту, ні тяжких алергічних реакцій. Спостереження тривали 1–2 роки, в окремих випадках до 8 років, ознак пухлинного росту чи прогресуючих структурних змін не виявлено.
• Побічні ефекти були мінімальними та короткочасними: невелике підвищення температури в першу добу після інтратекального введення, біль у місці забору кісткового мозку чи жирової тканини, у поодиноких випадках — транзиторне почастішання нападів у перші 24 години. Окремого лікування вони не потребували; стійкого погіршення епілепсії чи нових неврологічних симптомів не спостерігалося.
• Нейрональні трансплантації (NRTX-1001): у перших пацієнтів не було крововиливів, інфекцій чи неврологічного дефіциту після операції; ознак новоутворів у зонах трансплантації протягом 9–12 місяців спостереження немає. Незалежний комітет з безпеки дозволив продовжити дослідження без змін. Для остаточного підтвердження довгострокової безпеки потрібні час і більше пацієнтів.

Аутологічні МСК не відторгаються, оскільки це власні клітини пацієнта. Інтернейрональні трансплантати вводяться в імунопривілейоване середовище ЦНС. Усіх учасників досліджень регулярно обстежують (МРТ, лабораторні тести), щоб вчасно виявити віддалені ризики.

Ефективність та клінічний ефект

Через малі вибірки й відсутність подвійного сліпого контролю в перших дослідженнях висновки про ефективність попередні, але сукупність даних свідчить про зменшення нападів у значної частини пролікованих пацієнтів:

• Частка респондентів (зниження нападів на ≥50%). У білоруському випробуванні 61,7% пацієнтів відповіли на терапію МСК через 6 місяців і 76,5% — через 12 місяців, у контролі показник був суттєво нижчий. В іншому дослідженні (2017) 8 з 10 пацієнтів стали респондентами, 3 з них були вільні від нападів протягом року, проти 2 респондентів із 12 у контролі.
• Зниження частоти нападів. У дітей у Кракові кількість щотижневих нападів у середньому впала у 5–10 разів. У пацієнта з 8-річним анамнезом (OM-MSC) зникли найтяжчі генералізовані судомні напади, залишилися рідкісні короткі абсанси. У дітей з аутоімунною епілепсією один пацієнт отримав повний контроль нападів, в інших ефект був різним.
• Якість життя та неврологічні функції. Після МСК достовірно знизилися тривога й депресія (шкала HADS), покращився результат тесту MMSE; у дітей покращилися мовлення, поведінка, навчання та навички самообслуговування. Деякі пацієнти, які раніше не відповідали на ліки, після МСК стали відповідати на препарати.
• ЕЕГ. У дітей після курсів МСК зменшувалися або зникали типові епілептичні патерни (спайки, поліспайк-хвилі) та дифузне уповільнення, що свідчить про покращення функціональної активності мозку.
• Не всі пацієнти отримують значний ефект. У білоруському дослідженні 2 з 10 пацієнтів не відповіли на МСК; в польському дитячому пілоті в однієї дитини лишалося ~7 нападів на тиждень (було ~14); у дослідженні клітин жирової тканини двоє дітей не мали значущого скорочення нападів. На результат, імовірно, впливають тип і причина епілепсії, давність хвороби, супутня терапія; є припущення про кращий ефект у поєднанні з леветирацетамом.

Клітинна терапія показала багатообіцяючі результати в найтяжчих випадках епілепсії, де інші методи не допомагали: окремі пацієнти досягали повної відсутності нападів, багато інших — суттєвого їх скорочення. Проте це ранні дослідження: великих рандомізованих випробувань, які б підтвердили ефективність, ще немає, а точний рівень користі належить встановити.

Механізми дії стовбурових клітин при епілепсії

Основні напрями дії: імуномодуляція, нейротрофічна підтримка та нейропротекція, відновлення гальмівної передачі.

• Імуномодуляція та протизапальний ефект. Хронічне нейрозапалення підтримує напади (прозапальні цитокіни, активація мікроглії). Після введення МСК зростає кількість регуляторних Т-лімфоцитів (Treg) у ЦНС, знижується продукція IL-1β, IL-6 і TNF-α та підвищується рівень протизапального IL-10 — так було показано в експерименті на мишах з OM-MSC. У дослідженні клітин жирової тканини аналіз спинномозкової рідини показав нормалізацію цитокінового профілю. Менше запалення — нижча збудливість нейронів і менше судом; це особливо актуально для аутоімунних епілепсій (енцефаліт Расмуссена, FIRES).
• Нейротрофічна підтримка та нейропротекція. МСК секретують BDNF, NGF, GDNF, VEGF та інші фактори, що підтримують виживання та пластичність нейронів, захищають їх від ушкодження й покращують кровопостачання. Це може проявлятися покращенням когнітивних функцій, сповільненням нейродегенерації (зменшення атрофії мозку на МРТ після OM-MSC) і зниженням частоти нападів. При генетичних епілепсіях з енцефалопатією така підтримка може покращити розвиток дитини, навіть якщо генетичний дефект залишається.
• Регуляція гальмівної (ГАМК-ергічної) активності. МСК майже не перетворюються на нейрони in vivo, тому їхній внесок скоріше непрямий (за даними — через екзосоми з нейромодуляторами та мікроРНК). Інтернейрональні прекурсори, навпаки, стають новими ГАМК-ергічними нейронами, які утворюють синапси й відновлюють баланс збудження та гальмування в гіпокампі — на цьому ґрунтується ефект NRTX-1001. При синдромі Драве мутація SCN1A порушує функцію саме інтернейронів, тому додавання здорових інтернейронів може частково компенсувати цей дефект; для генералізованих епілепсій потрібно навчитися доставляти клітини в кілька ділянок мозку.
• Перебудова нейронних мереж. Комплексно ці механізми зменшують патологічну синхронізовану активність нейронів. Процес повільний: у пацієнтів з NRTX-1001 через 1–2 місяці ще були напади, потім клітини інтегрувалися й напади припинилися; в дослідженні МСК найпомітніше зниження настало після другої ін’єкції та через кілька місяців. Тому клітинну терапію можна розглядати як модулятор хвороби, на відміну від ліків, які діють швидко, але лише симптоматично.

Висновки і доцільність застосування стовбурових клітин

Аналіз клінічних досліджень останніх 15 років показує, що терапія стовбуровими клітинами — перспективний напрям для лікування фармакорезистентної епілепсії, зокрема форм із генетичною природою. Аутологічні МСК виявилися безпечними та добре переносимими в різних групах пацієнтів (діти й дорослі, фокальні й генералізовані форми, з аутоімунним компонентом). У значної частини хворих терапія супроводжувалася зниженням частоти та тяжкості нападів, іноді повною ремісією, покращенням когнітивних функцій, настрою та ЕЕГ-показників. Трансплантація інтернейронів у перших учасників привела до майже повного припинення нападів без негативних наслідків.

Водночас цей підхід поки залишається експериментальним:

• результати отримані на малих вибірках, переважно без рандомізованого контролю, і потребують підтвердження;
• ще належить визначити оптимальний тип клітин (МСК, нейрональні чи комбінація), шлях введення (внутрішньовенно, інтратекально, інтрацеребрально), кількість і кратність введень;
• невідомо, у яких пацієнтів ефект найкращий; при визначеній генетичній мутації (синдром Драве, GABRG2, CACNA1H та інші каналопатії) клітини не усувають причину хвороби, а можуть лише послабити її наслідки;
• потрібно відстежувати довгострокові наслідки; такі втручання виконують лише в спеціалізованих центрах з дотриманням протоколів безпеки.

З огляду на відсутність серйозних побічних ефектів і позитивні результати пілотних досліджень, у рефрактерних випадках генетичних епілепсій цей підхід виглядає виправданим у рамках клінічних досліджень — для пацієнтів, яким не допомагають ліки і недоступне хірургічне видалення вогнища (зокрема при генералізованих формах). Він не замінює основної терапії, а може доповнювати її там, де інші методи не дали результату, — зокрема в Центрі стимуляції мозку (Київ і Біла Церква).

Джерела

• Hlebokazov F. et al. (2017). Treatment of refractory epilepsy patients with autologous mesenchymal stem cells reduces seizure frequency: An open label study – Adv. Med. Sci. 62(2): 273-279
• Hlebokazov F. et al. (2021). Clinical benefits of single vs repeated courses of mesenchymal stem cell therapy in epilepsy patients – Clin. Neurol. Neurosurg. 207: 106736
• Milczarek O. et al. (2018). Multiple autologous bone marrow–derived CD271⁺ mesenchymal stem cell transplantation overcomes drug‐resistant epilepsy in children – Stem Cells Transl. Med. 7(1): 20-33
• Liu Z-Z. et al. (2023). Autologous olfactory mucosa mesenchymal stem cells treatment improves the neural network in chronic refractory epilepsy – Stem Cell Res. Ther. 14(1): 237
• Szczepanik E. et al. (2020). Intrathecal infusion of autologous adipose-derived regenerative cells in autoimmune refractory epilepsy: evaluation of safety and efficacy – Stem Cells Int. 2020: 7104243
• Mayo Clinic (2025). Clinical study explores regenerative therapy for epilepsy – News, Jan 28, 2025.
• Neurona Therapeutics (2023). Press Release (April 24, 2023): Updated data from NRTX-1001 cell therapy trial in drug-resistant epilepsy
• CGTLive (2023). Inhibitory interneuron cell therapy reduces seizures in first 2 patients with MTLE – ISSCR 2023 Conference coverage.
• daCosta J.C. et al. (2018). Safety and seizure control in mesial temporal lobe epilepsy patients treated with intra-arterial autologous bone marrow mononuclear cells – J. Tissue Eng. Regen. Med. 12(2): e648-e656
• Janowski M. et al. (2019). Cell-based therapy and stem cells in epilepsy – In: Pitkänen A. (eds) Models of Seizures and Epilepsy (Academic Press)